Es un actor y modelo estadounidense que se dio a conocer por protagonizar bajo el papel de Murphy MacManus, la película The Boondock Saints (1999) y su secuela The Boondock Saints II: All Saints Day (2009).
Luego saltó a la fama por protagonizar la serie dramática de AMC The Walking Dead como Daryl Dixon, papel que le valió para ganar cuatro premios y más de siete nominaciones a lo largo de su carrera
Participó en Scud en Marvel’s Blade II (2002), Marco en Deuces Wild (2002), su programa de televisión AMC Ride with Norman Reedus y proporcionó su voz para el personaje principal Sam Porter en el videojuego Death Stranding (2019).
Además, ha actuado en numerosas películas como Floating (1997),Six Ways to Sunday (1997), Gossip (2000), Blade II (2002) y Deuces Wild (2002), Red Canyon (2008), The Conspirator (2010) y Triple 9 (2016) de John Hillcoat.