Es un actor, humorista, escritor, músico y cantante, que saltó a la fama por su papel protagonista de la serie de televisión House M. D. (2004-2012), por el cual consiguió el premio Globo de Oro al mejor actor dramático en dos años consecutivos (2005 y 2006).
Inició su carrera actoral en las películas The Cellar Tapes, Plenty, Strapless, Los amigos de Peter, Sentido y sensibilidad y 101 Dalmatians.
En cine, es conocido por interpretar al personaje de Frederick Little, en las películas infantiles Stuart Little, Stuart Little 2 y Stuart Little 3.
Forma parte de la banda benéfica Band From TV y en 2011 estrenó su primer trabajo musical Let Them Talk.
